张红杰: 淋巴瘤与克罗恩病永远的困惑：1例原发性肠道NK/T细胞淋巴瘤的确诊经过
来源：
作者：张红杰 （南京医科大学第一附属医院 ）
病史：
岳某某，男性，32岁，农民。因“反复发热4月余”先后三次在我院住院。
2014-9-16第一次入我院感染科：
2014年7月起患者劳累后出现发热，体温最高39°C，发热前感畏寒，肌肉酸痛，可自行缓解，伴黄色稀糊状，2-3次/日，无便血，不伴腹痛。病程中无咳嗽、咳痰，无关节痛、皮疹、无口腔溃疡。自发病来，体重下降10Kg。2014-9-16拟诊发热待查入院。
入院体格检查：
T36.6°C，P88次/分，R19次/分，Bp91/71mmHg。神清，精神可，中等体型，全身浅表淋巴结无肿大。心肺未及明显异常。腹软，肝脾肋下未及肿大，未及压痛、包块，肠鸣音4次/分。下肢无水肿。
入院辅助检查：
血常规：WBC12.2×109/L, Hb139g/L, PLT191×109/L,
粪常规：脓细胞（-），红细胞（-），隐血阴性,
生化：ALT 37U/L, AST 17U/L,Cre 71.4umol/L, Alb 39.9g/L
CRP：36.3mg/L, ESR 36mm/h
免疫：ANCA 阴性，ANA阴性，ENA多肽阴性
病毒指标：CMV-DNA，EB-DNA阴性，输血前八项阴性
结核：结核抗体二项阴性
肿瘤六项及甲状腺三项（-）
支原体抗体（-）
深部真菌G试验及GM试验（-）
血培养未见异常
骨髓涂片：未见异常
骨髓培养：杀鲑气单胞菌阳性（G-菌）
诊断：败血症
入院治疗经过:对症治疗+莫西沙星抗感染治疗，体温逐渐趋于正常（图1）。
图1：第一次住院期间体温曲线
2014-9-30 患者因发热再次入感染科。
血常规：WBC6.65×109/L, Hb125g/L, Plt143×109/L
粪常规：脓细胞（-），红细胞1-3/HP，隐血阳性
肥达氏反应：阴性
结核：T-SPOT阳性，PPD试验（5U）++
PET-CT提示：回盲部肠管可见条块状FDG代谢异常增高影，CT图像显示肠壁轻度增厚，周围脂肪间隙模糊；局部肠系膜区见稍大淋巴结，FDG代谢轻度增高；考虑结肠占位性病变伴区域内淋巴结浸润可能大。 （图2）
图2 PET-CT
肠镜：末端回肠距回盲瓣10cm起至回盲瓣处见环周性溃疡，回盲瓣持续开放，溃疡表面覆污苔，底部结节感，活检质地稍硬。距肛门40cm以下散在小溃疡，以距肛门15cm以下明显。（图3）
图3 肠镜
病理：末端回肠：粘膜急慢性炎伴淋巴组织增生并可见肉芽组织及坏死形成。 回盲瓣：粘膜急慢性炎，距肛门40cm： 粘膜急慢性炎，直肠：粘膜急慢性炎伴淋巴组织增生。（图4）
图4 肠镜病理
免疫组化：(末端回肠）增生的淋巴组织：CD3（+），CD20（+），Pax-5（-），CD21（-），CD10（-），Bcl-6（-），Bcl-2灶（+），CK(pan)（-），Ki-67散（+），MPO（+），TdT（-），组织细胞：CD68（+），结合HE切片，本例为粘膜急慢性炎伴淋巴组织增生，并可见炎性肉芽组织及溃疡坏死形成。
第二次住院期间先后予以莫西沙星、阿米卡星，头孢他啶等治疗，仍有发热，后停药并予HREL四联抗结核治疗，体温趋于正常，予以出院（图5）。
出院诊断考虑肠结核可能。
图5 第二次住院期间体温变化曲线
2014-11-25因发热第三次住院治疗。
常规检查无异常；生化检查（-）；血培养等无异常，复查肠镜较前次无明显改善。（图6）
图6肠镜
病理: 末端回肠、回盲瓣、距肛门40cm：粘膜急慢性炎伴糜烂坏死，间质较多炎细胞浸及，粘膜下肉芽组织增生，血管炎可见，未见明确上皮样肉芽肿形成，请结合临床等相关检查明确有无白塞病。
图7 肠镜HE染色病理
再次免疫组化：(末端回肠）增生的淋巴组织：CD3（+），CD20（+），Pax-5（-），CD21（-），CD10（-），Bcl-6（-），Bcl-2灶（+），CK(pan)（-），Ki-67散（+），MPO（+），TdT（-），组织细胞：CD68（+），考虑粘膜急慢性炎伴淋巴组织增生，并可见炎性肉芽组织及溃疡坏死形成。
建议再次活检，患者要求出院，予继续抗结核加强的松治疗。
2014-12-30患者突发腹痛，诊断肠穿孔，行急诊行右半结肠切除+空肠造口术手术。术后病理手术病理：肠壁全层伴有异型淋巴样细胞浸润，恶性淋巴瘤不能除外。
免疫组化：
(回盲部)CD56（+），CD3（+），CD5（+），
EBER原位杂交（+），Ki-67（＞80%+），
TIA-1（+），GranB（+），结合HE切片，本例符合（回盲部）符合为NK-T细胞恶性淋巴瘤。
图8 手术后组织免疫组化
最终患者明确诊断肠道原发性NK-T细胞恶性淋巴瘤。完成三程Gemox+L-asp，
患者第四次化疗期间突发肠穿孔，放弃治疗出院。
从该病例的诊断过程，给我们带来的思考
1. NK/T 细胞淋巴瘤是一类少见的恶性肿瘤, 其恶性程度高，病情凶险，临床表现复杂，常以非特异症状为主要表现，内镜、影像学与IBD相似，诊断困难，常被误诊为CD。发病初期可出现酷似CD的肠道症状及肠外表现，如腹痛、腹泻等。发热及体重下降为突出的临床表现，其中发热症状在使用激素后仍反复出现。NK/T淋巴瘤患者在病程中肠穿孔或消化道大出血的发生率明显高于CD患者，对诊断有重要的提示意义。
梳理下本例患者的疾病发展过程我们可以发现：该病例患者病程中发热和体重下降较肠道症状更为突出；发病过程中肠自发性穿孔发生2次，后期患者曾激素加抗结合治疗体温仍反复。
2.内镜下病变表现以多发病灶常见，主要表现为多发性，境界清楚的溃疡，可为巨大溃疡及散在分布边界清楚的小溃疡。该病例镜下有巨大溃疡形成、有多发性。
3.回盲部为病变好发部位，这与CD、结核及白塞病相似。内镜下常被误诊为CD、结核、白塞病等。病理是确诊的关键，但淋巴瘤病变位于粘膜下，较晚侵犯粘膜，病变表面多坏死组织，内镜取材浅表，往往活检阳性率低，约26%左右，因此病理误诊率也较高。本例患者结合病史及内镜曾考虑淋巴瘤，经反复肠镜下取病理，常规染色及免疫组化均未能发现肿瘤细胞，最终通过手术病理确诊该病。
因此，在疾病诊断过程中需做好鉴别诊断，不放过诊断的可疑处，需找证据。
对临床高度怀疑淋巴瘤的病变需要在溃疡底部结节增生处、溃疡边缘突出部位、肿块和巨大皱襞基底部取材，多次、多块深挖活检、大块黏膜切除活组织检查以提高诊断率阳性率，尽可能减少误诊。
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