一、概述 炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）是一组慢性非特异性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn’s disease，CD）。IBD在国外尤其是欧洲和北美发病率较高，近年来，随着人民生活水平的提高、饮食结构的改变和社会环境的变化以及诊治水平提高，我国发病率呈逐年上升的趋势。 IBD的病因及发病机制尚未完全明确，近年对其病因的研究取得较大进展，目前认为其发病是环境、遗传、感染、免疫等因素共同作用的结果。 IBD的治疗药物主要有：氨基水杨酸类、类固醇激素、免疫抑制剂和各种生物抗体类药物。随着对IBD的病因、发病机理及治疗的研究逐渐深入，许多治疗IBD的新型药物和生物制剂开始应用于临床，治疗理念和策略也不断更新。对于传统的治疗药物，包括氨基水杨酸类、类固醇激素、免疫抑制剂等应规范并优化其使用。而新型生物制剂应合理使用，以个体化治疗为原则，根据适应症、危险因素分层以及既往治疗情况加以选择。 免疫抑制剂在IBD的治疗中占有重要地位，包括传统的免疫抑制剂，如6-巯嘌呤、硫唑嘌呤、氨甲喋呤以及新型的免疫制剂，如环孢素、他克莫司、酶酚酸盐等。近年来，免疫抑制剂的应用越来越广泛，最新的国内外IBD诊治指南（共识）均加强对其应用的推荐【1-4】。但免疫抑制剂需长期使用，其副作用不容忽视，以下就其主要作用及不良反应和防治对策进行简单的阐述。 二、免疫抑制剂的适应症 免疫抑制剂起效相对较慢，主要用于疾病的维持缓解（单独或与生物制剂和/或抗生素联合）；对于慢性活动性患者，免疫抑制剂可加速撤离糖皮质激素或减少用量。其适应症包括[1-4]： CD：（1）糖皮质激素治疗无效或依赖的患者；（2）糖皮质激素导致明显副反应不能耐受者；（3）合并慢性瘘管者，包括肛周、直肠、阴道、腹壁、胃结肠及回肠膀胱瘘管等；（4）手术后预防复发。 UC：（1）糖皮质激素治疗无效或依赖的患者；（2）糖皮质激素导致明显副反应不能耐受者；（3）不能耐受氨基水杨酸类药物者；（4）急性重症UC的挽救治疗。 三、常用免疫抑制剂的不良反应及防治对策 （一）巯嘌呤类：主要包括硫唑嘌呤(azathioprine, AZA)及6-巯嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP）。 1．作用机制 两者为特异性的核糖核酸合成抑制药物，通过抑制过度的T细胞免疫反应发挥抗炎作用。在给予6-MP及AZA后，介导其生物作用的6-巯代鸟嘌呤核苷酸在细胞内聚集，使嘌呤核苷酸代谢途径和DNA合成及修复收到抑制，最终抑制细胞分裂和增殖。 2．不良反应 AZA和6-MP的治疗存在很大的个体差异。在活动期患者的治疗中，约2／3的患者能诱导缓解，15％患者完全无效，而约有9-28％的患者在治疗过程中发生了严重的副反应，如骨髓抑制和肝脏毒性[5,6]。药物个体疗效的不确定性和对于药物严重毒副作用的顾虑都限制了AZA及6-MP在IBD患者中的使用，因而降低了IBD患者的治疗质量，在国内这一矛盾尤其突出。 巯嘌呤（6-MP）及硫唑嘌呤(AZA)治疗IBD可产生以下不良反应[5,6]：（1）过敏反应：通常发生于治疗早期，可能系药物本身引起的，表现为：发热、皮疹、关节痛、恶心、腹泻、肝炎等，发生率约为5%。（2）剂量相关毒性：如骨髓抑制，是巯嘌呤及硫唑嘌呤最常见的不良反应，表现为外周血白细胞减少、贫血、血小板减少，其中白细胞减少多见，严重的白细胞减少症可能导致严重的免疫抑制，从而易于继发性感染，如败血症，可危及生命。血小板下降可单独或与白细胞下降同时发生。肝功能损害中部分属于剂量相关性副作用，发生率低，表现为碱性磷酸酶升高，转氨酶轻度升高更少见。（3）恶性肿瘤的发生[6,7]：对于巯嘌呤类药物长期应用是否会增加恶性肿瘤尤其是淋巴瘤的发生，目前资料未能完全确定。有报道AZA可增加非黑色素瘤皮肤癌的风险【7】。 3．防治对策【8,9】 6-巯嘌呤及硫唑嘌呤不良反应发生率相对较高，在临床工作中应用此类药物治疗IBD患者，应考虑其不良反应，并做出相应的对策。 （1）巯嘌呤类药物治疗的个体差异与其代谢途径密不可分。6-MP及AZA本身均无活性，必须经过体内一系列酶代谢途径，最终生成活性产物6-硫基鸟嘌呤核苷酸（6-TGNs）产生细胞毒效应而发挥疗效，此代谢物亦是造成骨髓抑制的主要原因。有研究表明：对于服用6-MP及AZA的IBD患者，低TPMP活性导致6-TGNs浓度增高与白细胞减少症的发生有关，因此在服药期间，检测6-TGNs浓度对于调整6-MP及AZA剂量有一定帮助，但由于检测方法相对要求较高其临床应用受限。 （2）TPMT的检测：TPMT是AZA及6-MP药物代谢途径中重要的代谢酶，竞争性抑制6-TGNs的生成，并与AZA类药物毒副作用及疗效有着重要关系。初步研究发现TPMT活性能较好的预测早期药物毒副作用的发生及治疗疗效，指导药物治疗剂量[7]。欧美的共识意见推荐在使用AZA 前检查硫嘌呤甲基转移酶( TPMT) 基因型，对基因突变者避免使用或严密监测下减量使用。但我国汉族人群中TPMP基因突变罕见，因此其临床应用价值有限[8]。 （3）硫唑嘌呤治疗过程中应根据疗效和不良反应进行剂量调整，目前临床上比较常用的剂量调整方案是，一开始即给予目标剂量，用药过程中进行剂量调整。另有逐步增量方案，即从低剂量开始，每4 周逐步增量，直至有效或外周血白细胞降至临界值。使用AZA 维持撤离激素缓解有效的患者，疗程一般不少于4 年。如继续使用，其获益和风险应与患者商讨，大多数研究认为使用AZA 的获益超过发生淋巴瘤的风险。 （4）严密监测AZA 的不良反应: 不良反应以服药3个月内常见，又尤以1 个月内最常见。但骨髓抑制可迟发，甚至有发生在1 年及以上者。用药期间应全程监测定期随诊。最初1 个月内每周复查1 次全血细胞，第2-3 个月内每2 周复查1 次全血细胞，之后每月复查全血细胞，半年后全血细胞检查间隔时间可视情况适当延长，但不能停止。如白细胞计数低于4×109／L或血小板计数低于120×109／L，就应减量或加用升白细胞/血小板药物直至这些参数恢复正常。当白细胞计数低于3×109／L或血小板计数低于80×109／L则应停药直至参数恢复正常。最初3个月每月复查肝功能，之后视情况复查。如肝脏的酶学指标超过正常上限50％时应停用AZA或MP直至各项指标恢复正常，之后可再予小剂量AZA或MP治疗。如患者出现胆汁淤积则应停药。 （5）应用过程中应尽量避免感染，并警惕可能导致的继发性感染（细菌、病毒、真菌、原虫等）。 （6）尽量减少日晒及注意紫外线防护。 (二)甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX） 1．作用机制 MTX的作用机制与该药的细胞毒性有关。MTX是叶酸类似药，与叶酸竞争性结合二氢叶酸还原酶，干扰核酸的合成与修复，导致细胞死亡，从而发挥治疗作用。MTX可导致T淋巴细胞被丝裂原激活后发生凋亡，而且这种作用仅限于给药后被活化的细胞。另外MTX可抑制淋巴细胞活化，从而发挥体内抗炎作用。 2．不良反应 MTX对于激素无效或者依赖的CD患者具有诱导缓解作用，巯嘌呤类药物无效或者不能耐受者可换用MTX，但是长期应用MTX可能发生严重的毒性作用，约10%的患者因可预料的毒性而停药【10,11】。其不良反应包括【10-12】：（1）早期有恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，食欲减退常见，偶见假膜性或出血性肠炎等，可用5mg/d的叶酸预防，无效则停用。此外，还有口腔炎、口腔溃疡、咽喉炎等。（2）特异性过敏或超敏反应：包括皮疹和肺炎，应重视其导致的肺损害，据报道发生率约为3~11%，有时会导致死亡。其引起的肺炎特征为：咳嗽、呼吸困难、发热、低氧血症、限制性通气障碍、气体交换困难及放射影像图像显示弥漫性间质改变，停药后可改善。（3）肝毒性【12】：应引起重视，长期口服MTX可致其在肝内累积，引起的组织学变化包括巨大囊肿脂肪变性、肝细胞坏死、脂肪肝，进一步发展为纤维化甚至肝硬化。（4）骨髓抑制：与AZA相比，MTX导致骨髓抑制的发生率相对较低。主要变现为白细胞减少和血小板减少，长期服用发生率较高。血小板下降可引起皮肤或内脏出血。（5）对妊娠的影响：MTX可以导致闭经和精子减少或缺乏，尤其是在长期应用较大剂量后，但一般不严重，有时呈不可逆性。（6）对肿瘤发生的影响：长期服用有潜在的导致继发性肿瘤的危险。 3．防治对策【10,11】 口服MTX的生物利用度是剂量依赖性的，低剂量口服MTX用的生物利用度为50~90%，肌肉注射及皮下注射MTX则显示几乎完全的生物利用度，因此考虑到给药的方便性，皮下注射较好。安全有效的使用MTX治疗IBD需平衡疗效与毒性间的关系，二者均呈剂量依赖性。 （1）通常开始治疗时，患者每周一次皮下注射MTX 25mg，起效后剂量每周减为15mg，同时检测肝功能，并不推荐定期肝活检，即使患者已经发生肝功能损害。每月肝功能检查正常的患者，如果MTX使用达到1年，建议进行1次肝活检。 （2）外周血白细胞计数及肝功能检查：与AZA相似，推荐开始服药时每周检查一次，1个月后每月检查一次。 （3）应用MTX期间应戒酒。 （三）环孢素A（Ciclosporine）与他克莫司（Tacrolimus） 1．作用机制 环孢素主要用于急性重症UC的挽救治疗，由于其副作用一般不长期应用【13-15】。他克莫司多用于难治性IBD患者，以及巯嘌呤类和/或MTX无效或不能耐受的患者【16】。环孢素和他克莫司两者都与细胞内蛋白结合发挥作用。环孢素有其特异性靶蛋白，他克莫司结合FK结合蛋白，药物与蛋白的复合物抑制胞内的钙离子依赖性磷酸酶，阻止组织转录因子-活化T细胞核因子（NF-AT）的转位，降低T细胞中IL-2、IL-3、IL-4、粒细胞集落刺激因子、TNF-α和干扰素-γ的转录。因此环孢素和他克莫司可特异性抑制T淋巴细胞的活化，从而发挥免疫抑制作用。无论在体外还是体内，他克莫司的免疫抑制作用都是环孢素的数十倍至数百倍，且真菌和细菌感染率较环孢素低。 2．不良反应 环孢素的不良反应发生率31%~51%，最常见的不良反应为多毛、震颤、胃肠道不适、齿龈增生以及肝肾毒性，肾毒性多为轻微、可逆的。急性肾毒性属于剂量依赖性的，所引起的肾血流减少和肾小球滤过下降可以用钙通道拮抗剂改善。亦可见头疼、乏力、食欲减退、四肢感觉异常、高血压、闭经、皮疹等。儿童亦可出现惊厥【13-15】。他克莫司的不良反应最为常见的为震颤，其发生率高于环孢素，主要副作用是肾毒性，肾功能损害发生率为35%~42%，肝毒性远小于环孢素，机会感染率小于环孢素。他克莫司可引起糖尿病，甚至引起酮症酸中毒，多发生在用药后不久，原因可能为他克莫司干扰胰岛素信使核糖核酸的转录，使胰岛素合成与分泌减少，他克莫司引起的血糖升高一般可逆，且与剂量有关，适当减量可好转，停药后血糖迅速恢复正常。其致命性不良反应罕见，如机会性感染和恶性肿瘤等【16】。 3．防治对策【13-16】 由于环孢素导致的肾损害、严重感染以及长期应用可导致淋巴瘤发生率增加等副作用，IBD患者很少长期使用环孢素。多数口服环孢素的临床试验结果都是阴性的，对重度IBD患者，短期内静脉内给予环孢素或者他克莫司证实有效。 使用环孢素A与他克莫司治疗IBD时，应遵循以下原则：对患者要有高度的选择性、监测血药浓度以指导用药剂量、严格的毒性作用监测。静脉用药期间，需每天检测血药浓度，直到达到一个稳定的剂量。口服用药期间，起初每周检测2次血药浓度，达到稳定的剂量后，1-2周检测一次血药浓度。环孢素能够产生临床效应的药物浓度是150-300ng/ml（高效液相法），环孢素维持血药浓度<250 ng/ml时，对于我国IBD患者可取得较好疗效，也较安全。他克莫司有效血药浓度3-8ng/ml，一般口服给药，剂量为0.1-0.2mg/kg/d，24小时后根据谷底浓度加量，给药后的谷浓度达到10~15 ng/mL时疗效更佳。 对于肾毒性的防治，应注意以下几点：（1）严格注意用药适应症和禁忌症，肝肾功能或肾组织病理检查明显小管间质病变者慎用或禁用，注意监测血压和电解质，出现高血压者可选用硝苯地平或维拉帕米等药物治疗。（2）中药，如冬虫夏草对环孢素引起的急性肾毒性有保护作用。（3）环孢素与他克莫司都被细胞色素P450酶代谢，此酶可被葡萄柚果汁抑制，因此，患者应避免同时服用葡萄柚果汁。（4）环孢素治疗前应排除低胆固醇血症，治疗中必须每周测两次血压，每1-2周检测一次血清肌酐、血钾、血糖水平等。 （四）霉酚酸酯 (Mycophenolate mofetil, MMF): MMF用于IBD的治疗目前循证医学证据还不是十分充分，多用于难治性IBD患者、AZA和/或MTX无效或不耐受的患者【17,18】。 1.作用机制 该药抑制淋巴细胞中的嘌呤的合成，可逆性抑制单磷酸核苷脱氢酶，阻断淋巴细胞中肌苷单磷酸盐转化为鸟苷单磷酸，从而抑制细胞毒性T细胞增殖以及B细胞抗体的合成。 2．不良反应：与硫唑嘌呤相比，其最大的特点是极低的肝毒性、肾毒性和骨髓抑制。亦无高血压、糖尿病、胰腺炎及骨质疏松等不良反应[17,18]。 （1）胃肠道反应：最常见，表现为腹痛、腹泻、便秘、恶心、呕吐、消化不良，严重时甚至出现消化道出血，主要见于治疗初期，绝大部分通过减少剂量和分次服药后可缓解。腹泻是主要症状，少数报道可诱发溃疡、出血，对于具有活动性出血的患者使用该药应慎重。同年轻人相比，老年人出现胃肠道反应的危险性增加。 （2）血液系统的不良反应：除胃肠道不良反应外，血液系统不良反应也较常见，主要表现为：白细胞减少、贫血、血小板减少、低色素贫血，其中以白细胞减少较为常见。 （3）其他不良反应：如高血压头痛、失眠、焦虑和感觉异常等。有研究报道MMF可致严重肺部病变，如肺炎和肺纤维化等。动物实验证实其有致畸的作用，因此孕妇禁用。 3.防治对策[17,18] MMF相较其他免疫抑制剂而言，其肝毒性和肾毒性较低，但对于严重的慢性肾功能损害的患者，应避免大剂量使用。由于其可使孕妇的妊娠实验呈阴性反应，故在应用此药时应采取避孕措施。 总之，免疫抑制剂药物通常适用于糖皮质激素依赖、抵抗或者不能耐受的IBD患者，以及合并有瘘管、术后预防复发或者具有高危因素的患者。免疫抑制剂更多用于维持缓解，少数可用于诱导缓解，多需长期应用（如AZA建议4年以上）。长期应用过程中必须重视其不良反应和毒副作用，如上述的骨髓抑制、肝肾毒性、感染甚至诱发恶性肿瘤等。随着免疫抑制剂的临床应用越来越多，临床医生及患者均应定期综合评估用药效果，严密监测其不良反应；另外，目前我国IBD患者适用的剂量和疗程未能达成共识，多借鉴欧美国家的资料，因此需要根据每个患者的具体情况，个体化调整剂量及选择疗程，尽量做到有效又安全。 参考文献： 1. 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